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Regulação metabólica, exercício e diabetes tipo 2

AMP-Activated Protein Kinase (AMPK) is Activated in Muscles of Subjects with Type 2 Diabetes During Exercise. Diabetes 2001, 50; 921-927.

O AMPK é uma enzima responsável pela regulação metabólica da glicose e da gordura. É estimulada por diferentes fatores externos e internos como: estresse metabólico (jejum, frio, contração muscular), drogas xenobióticas (drogas prejudiciais as células) ou não como o AICAR (análogo sintético do AMPK) e também por citocinas, pró e anti-inflamatórias (1).

O diabetes melito tipo 2 (DM2) é uma doença que atinge o metabolismo da glicose a partir de deficiência na captação da glicose, na liberação da insulina ou as duas situações ao mesmo tempo. Isto resulta em glicemia aumentada de forma crônica. Dados da Organização Mundial de Saúde indicam que o diabetes afeta cerca de 12 milhões de brasileiros, com incidência crescente. Trata-se de mais uma condição silenciosa, porém que pode evoluir para quadros graves (2).

O exercício físico é utilizado como tratamento não farmacológico do DM2, no controle da disglicemia e das condições cardiovasculares e metabólicas assoaciadas com o DM2.

No exercício físico aeróbico de intensidade moderada, há um maior consumo de glicose nos músculos em contração durante o exercício, induzindo redução da glicemia. O exercício físico e a insulina regulam a translocação (da sua movimentação do citoplasma para a membrana) do GLUT4 (transportador de glicose tipo 4 muscular) por mecanismos diferentes: no exercício o GLUT4 não depende da insulina para sua translocação; já a insulina provoca sinalização na membrana para que ocorra a translocação do GLUT4 captando a glicose e transportando-a para o citoplasma.

Nos diabéticos, há uma redução na atividade dos receptores de insulina, como no caso do substrato de receptor de insulina 1 (IRS-1), e portanto, mesmo com abundância de insulina circulante, há deficiência na sinalização-transporte para o citoplasma da glicose circulante, e a partir disso, glicemia alterada.

O AMPK é um sensor metabólico e sua ativação durante o exercício, sendo influenciado pela razão AMP:ATP e pela razão Creatina:Fosfocreatina. Portanto, o gasto energético ativa o AMPK.

As subunidades do AMPK focadas no estudo discutido serão: subunidade α (alfa) e β (beta). A isoforma α1 é altamente distribuída no organismo e a isoforma α2 possui predominância no músculo, coração e fígado.
Veja abaixo o efeito agudo do exercício nessas isoformas.

No estudo que comentarei a seguir, a amostra consistiu de 15 indivíduos adultos (7 DM2, 8 saudáveis). Todos sujeitos realizaram teste de esforço para determinar a intensidade de esforço. A dieta foi controlada 2 dias antes do experimento, e consistiu em 45% de carboidratos (CHO), 15% de proteínas (PTN) e 40% de lipídios (FAT).

No dia do experimento, realizou-se coleta sanguínea e biópsia muscular antes, durante e após o exercício em bicicleta ergométrica a 70% da carga máxima de trabalho por 45 min.

Biópsias realizadas:
Biópsia I          30 min. antes do exercício
Biópsia II         18 min. durante o exercício
Biópsia III        43 min. durante o exercício
Biópsia IV        30 min. após o exercício

Resultados
Uma única sessão de exercício aeróbio contínuo a 70% do VO2máx reduziu as concentrações de glicose sanguínea apenas no grupo de diabéticos (linha contínua), como demonstra o gráfico abaixo, porém reduziu 61% e 59% a insulina de diabéticos e não diabéticos, respectivamente. Não houve alterações nos ácidos graxos livres.

O exercício aumentou a atividade do AMPK alfa 2 em ambos os grupos, estando mais elevada em até 2 vezes por 30 minutos após o exercício. No entanto, não houve diferenças em ambos os grupos na isoforma AMPK α alfa 1, o que demonstra uma atividade normal do AMPK em indivíduos com diabetes tipo 2, como demonstrado na figura abaixo.

A ausência de mudança no AMPK alfa 1 sugere que o complexo predominante do AMPK alfa 2 é o mediador primário das mudanças agudas no metabolismo da glicose e ácidos graxos. Ambos os grupos demonstraram aumento da atividade de enzimas responsáveis pela oxidação dos lipídios na mitocôndria (3).
Esses mecanismos, mediados pelo AMPK, podem contribuir para a melhora da resistência à insulina e do controle glicêmico.

Atualmente, a AMPK também têm sido estudada em resposta aos exercícios intervalados de alta intensidade. Ainda que tais estudos não tenham analisado as subunidades do AMPK, sugere-se que protocolos de alta intensidade, variando entre 85% e 250% do VO2 máximo, podem estimular as subunidades alfa e ambas isoformas alfa 1 e alfa 2. Cabe-nos aguardarmos a publicação de novos trabalhos, que poderiam elucidar como este mecanismo participa da adaptação metabólica gerada pelo exercício intervalado de alta intensidade.

Referências:
1. HARDIE, D. G. AMP-activated protein kinase – an energy sensor that regulates all aspects of cell function. Genes & Development 25:1895-1908, 2011.
2. Site acessado em: 09-08-12. Sociedade Brasileira de Diabetes: http://www.diabetes.org.br/sala-de-noticias/2116-sao-12-milhoes-de-diabeticos-no-brasil.
3. RASMUSSEN, B.B; WINDER, W.W. Effect of exercise intensity on skeletal muscle on Malonyl-COA and Acetyl-COA carboxylase. J Appl Physiol 83:1104 -1109, 1997.
4. HAWLEY, J.A, GIBALA, M.J. What´s news since Hippocrates? Preventing type 2 diabetes by physical exercise and diet. Diabetologia. 2012 55: 535-539