Células progenitoras endoteliais e exercício físico

Células progenitoras endoteliais e exercício físico

As artérias, em geral, têm a função de conduzir o sangue e participam na regulação da força necessária de bombeamento do coração, de forma a permitir uma adequada perfusão sanguínea e nutrição celular. A parede arterial apresenta três camadas estruturais: íntima, a média e a adventícia [1]. É na camada íntima que encontramos o endotélio, uma fina camada de células que recobre todos os vasos do organismo e possui capacidade de integração a outras células, o que participa em sua forte influência sobre a regulação da pressão arterial e fluxo sanguíneo, bem como em cascatas de sinalização do estresse oxidativo (ação de radicais livres), processo de coagulação, sinal de inflamação e ativação do sistema imune. Os sinais emitidos (p. ex., inflamação) ou executados (p. ex., vasodilatação) pelo endotélio permitem uma resposta integrada por diferentes outras células, o que pode ocorrer local ou sistemicamente [2].

O endotélio tem importante função na modulação da angiogênese vascular (processo de desenvolvimento de novos vasos sanguíneos a partir de vasos pré-existentes), nas respostas inflamatórias, homeostase, bem como tônus vascular e permeabilidade. Esta importante função de proteção vascular é particularmente atribuída à óxido nítrico sintase endotelial (eNOs), uma enzima responsável pela produção do óxido nítrico (NO). O NO dependente do endotélio pode ser estimulado por diferentes fatores fisiológicos, entre eles, forças físicas, hormônios circulantes (catecolaminas, vasopressina, aldosterona), produtos plaquetários de serotonina (adenosina difosfato – ADP), autacóides (histamina, bradicinina) e prostaglandinas [3]. A capacidade de dilatar as artérias, estimulando a guanilato ciclase solúvel e aumentando a guanosina monofosfato cíclico (GMPc) nas células do músculo liso, caracteriza a principal contribuição do NO no combate inicial à aterogênese [4].

O comprometimento progressivo da função endotelial inicia uma cascata de eventos, levando a danos na microcirculação [5], aterosclerose e doença cardiovascular (DCV), tais como a doença arterial coronariana (DAC), infarto do miocárdio (IM), insuficiência cardíaca (IC), acidente vascular cerebral (AVC) e doença arterial periférica (DAP) [6-7]. Assim, o equilíbrio entre a lesão endotelial e recuperação do endotélio é de suma importância para a redução de eventos cardiovasculares.

Logo após o nascimento, a medula óssea humana contém um subtipo de células progenitoras com a capacidade de migrar para a circulação periférica e de se diferenciarem em células endoteliais maduras [8]. Essas células foram denominadas de células progenitoras endoteliais (CPE) e atualmente são reconhecidas por apoiarem na manutenção da integridade do endotélio através da substituição das células lesadas [9-10]. Entretanto, pacientes que apresentam fatores de risco para doenças cardiovasculares ou aqueles com doença cardiovascular estabelecida mostram redução no número e/ou da função destas células quando comparados a indivíduos saudáveis [11-12].

As CPE constituem uma população heterogênea de células, caracterizada pela expressão de marcadores de superfície de células progenitora hematopoética (CD34, CD133) e de células endoteliais (VE-caderin, receptor do fator de crescimento endotelial vascular 2, CD31 e fator de von Willebrand). Inicialmente as CPE da medula óssea são caracterizadas pela expressão de três marcadores de superfície, CD133+, CD34+, e o receptor do fator de crescimento endotelial vascular-2 (VEGFR-2 ou KDR). Durante a diferenciação, as CPE perdem a expressão de CD133+ e começam a expressar além de CD34+ e VEGFR–2, os marcadores CD31, VE-cadherin e fator de von Willebrand (Figura 1)[13].

Uma única sessão máxima de exercício em bicicleta ergométrica também parece aumentar o número de CPE em indivíduos saudáveis [17-18]. Em contrapartida, uma sessão de esforço máximo não tem demonstrado aumento no número de CPE em pacientes com insuficiência cardíaca crônica [19]. A justificativa para isso poderia decorrer de uma resposta atenuada por parte destes pacientes em relação à liberação de CPE [19] ou até mesmo por esgotamento destas células na medula óssea [20].Fig.1. Da medula óssea para a circulação do sangue: CPEs são células da medula óssea que se originam do nicho vascular, uma rede de paredes finas e vasos fenestrados sinusoidal cuja integridade é mantida e apoiada por que envolve as células hematopoiéticas. O recrutamento das CPEs é mediada pelas metaloproteinases de matriz tipo 9 (MMP-9), em resposta a diferentes estímulos. Duas populações diferentes de células progenitoras se originam de um precursor comum, o Hemangioblast (HS): CPEs e Células-Tronco Hematopoéticas (HSCs). HSCs e CPEs compartilham alguns marcadores de superfícies em comum. Durante a diferenciação marcadores de superfície das CPE sofrer alterações, por exemplo, o marcador CD133 é perdido. Este marcador está presente nas CPE derivadas da medula óssea e em CPE imaturas circulantes, as CPE maturas circulantes não expressam este marcador e começam a mostrar novos marcadores de superfície similares as das células endoteliais localizadas na camada íntima das artérias.

A prática de exercício físico tem sido apontada como importante estratégia para melhora da função endotelial [14]. O treinamento aeróbico supervisionado tem demonstrado ser capaz de aumentar o número de CPE circulantes. Isso foi evidenciado em pacientes com insuficiência cardíaca crônica (ICC) após realizarem exercício aeróbico em bicicleta ergométrica por 45 minutos, três vezes por semana por um período de apenas dois meses. No entanto, o número de CPE retornou ao nível de base após um período de dois meses sem exercício [15], demonstrando a importância da prática de exercício físico regular. Esse aumento do número de CPE circulantes também foi verificado em pacientes que apresentavam fatores de risco para doenças cardiovasculares (hiperlipidemia, diabetes mellitus, fumo, hipertensão, histórico familiar) após exercício aeróbico realizado duas vezes por semana por 30 a 60 minutos por três meses [16].

Embora o exercício físico tenha demonstrado benefícios em relação ao aumento do número de CPE circulantes ainda temos uma grande lacuna a preencher. Faltam estudos que abordem os efeitos em diferentes condições patológicas, assim como, em diferentes tipos de exercício. No entanto, o tema é relativamente novo e de extrema relevância para pessoas em risco cardiovascular e, para nossa credibilidade, soma mais um pontinho na lista dos inúmeros benefícios que o exercício físico proporciona a quem o pratica.

Referências:

1. Félétou M, Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction: a multifaceted disorder. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006; 291:985-1002.
2. Luz PL et al. Endotélio: doenças cardiovasculares. São Paulo: Atheneu, 2005.
3. Förstermann U, Münzel T. Endothelial Nitric Oxide Synthase in Vascular Disease From Marvel to Menace. Circulation 2006; 113:1708-1714.
4. Vanhoutte PM.. Endothelial dysfunction: the first step toward coronary arteriosclerosis. Circ J 2009; 73: 595 – 601.
5. Crimi E et al.. Microcirculation and oxidative stress. Free Radical Research 2007;41:1364–75.
6. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. The New England Journal of Medicine 1999;340:115–26.
7. Werner N and Nickenig G. Influence of cardiovascular risk factors on endothelial progenitor cells: limitations for therapy? Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 2006;26:257–66.
8. Asahara T et al. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis. Science. 1997;275:964–967.
9. Kalka C et al. Transplantation of ex vivo expanded endothelial progenitor cells for therapeutic neovascularization. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 3422–3427.
10. Britten MB et al. Infarct remodeling after intracoronary progenitor cell treatment in patients with acute myocardial infarction (TOPCARE-AMI): mechanistic insights from serial contrast-enhanced magnetic resonance imaging. Circulation 2003; 108:2212–2218.
11. Vasa M et al. Number and migratory activity of circulating endothelial progenitor cells inversely correlate with risk factors for coronary artery disease. Circ Res 2001;89:E1–E7.
12. Hill MJ et al. Circulating Endothelial Progenitor Cells, Vascular Function, and Cardiovascular Risk. N Engl J Med 2003.
13. Napoli C et al. Endothelial progenitor cells as therapeutic agents in the microcirculation: an update. Atherosclerosis 2011; 215:9-22.
14. Sarto P et al. Effects of Exercise Training on Endothelial Progenitor Cells in Patients With Chronic Heart Failure. J Card Fail 2007;13: 701-8.
15. Steiner S et al. Endurance training increases the number of endothelial progenitor cells in patients with cardiovascular risk and coronary artery disease. Atherosclerosis 2005; 181:305-10.
16. Van Craenenbroeck EM et al. A maximal exercise bout increases the number of circulating CD34/KDR endothelial progenitor cells in healthy subjects. Relation with lipid profile. J Appl Physiol 2008; 104:1006–1013.
17. Yang Z et al. Acute exercise-induced nitric oxide production contributes to upregulation of circulating endothelial progenitor cells in healthy subjects. J Hum Hypertens 2007; 21:452-60.
18. Van Craenenbroeck EM et al. Exercise acutely reverses dysfunction of circulating angiogenic cells in chronic heart failure.
Eur Heart J 2010;31:1924-34.
19. Van Craenenbroeck E et al. The effect of acute exercise on EPC is attenuated in chronic heart failure. Eur J Appl Physiol 2011
20. Kissel CK et al. Selective functional exhaustion of hematopoietic progenitor cells in the bone marrow of patients with postinfarction heart failure. J Am Coll Cardiol 2007;49:2341–2349.

 

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